11月会员活动导航图

银屑病如何进行非激素治疗?

来源: 广州九生元新特药房 发布时间:2021/4/6 15:17:31

 

  银屑病是常见的慢性炎症性皮肤病,国内有约650万患者,其中寻常型银屑病占绝大多数,且大部分为轻中度。这类患者常采用外用药物的序贯疗法。其中,外用激素是治疗轻中度斑块型银屑病的一线用药,但长期应用可能会产生皮肤萎缩等副作用。非激素类外用药,包括维生素D3衍生物、钙调磷酸酶抑制剂等也可作为备选方案。


  除了上述非激素治疗方法外,芳香烃受体亦可用于治疗银屑病,但很多皮肤科医生对其具体机制及研究进展却并不熟悉,下边让我们共同梳理。


  芳香烃受体


  芳香烃受体(arylhydrocarbonreceptor,AhR)是一种依赖配体激活的转录因子。当AhR未激活时,会以一种潜在的状态存在于细胞浆的多蛋白复合物中。一旦结合配体,AhR复合物解离,AhR入核并与伴侣分子(AhR胞核转运蛋白)二聚化形成有功能的转录因子。


  AhR表达于各种类型的皮肤细胞,在皮肤生理及病理状态下发挥不同的作用。有趣的是,不同种类的AhR配体作用于同一种细胞会产生不同的作用,这与不同配体结合AhR后所介导的各类下游基因调控有关。例如某些芳香族化合物(AhR的激动剂)能在短时间内刺激面部皮肤出现氯痤疮,而另一些激动剂则能够减轻慢性炎症性皮肤病的皮损(图1)。


  煤焦油通过激活芳香烃受体发挥治疗作用


  煤焦油外用治疗银屑病已有超过100年的历史,是上世纪二三十年代应用最为广泛的Goeckerman方案中的治疗关键之一。然而煤焦油通过何种方式发挥作用直到本世纪才被逐步阐释。2006年,研究者发现煤焦油里的咔唑(carbazole)能通过激活AhR来缓解银屑病皮损。然而,煤焦油含超过10000种成分,其中绝大多数成分在银屑病治疗中的作用还有待研究。


  单一AhR激动剂在银屑病治疗中作用


  上世纪末,研究者从线虫腹中的寄生虫中分离出了一种物质,这种物质现在的中文名叫本维莫德(英文Tapinarof与其是同一种物质)。其分子量为254g/mol,与白藜芦醇的化学结构十分相似(图2),但是生物活性却截然不同,前者可以特异性激活AhR。


  研究发现Tapinarof可以直接激活角质形成细胞的AhR,外用于小鼠模型可以显著减轻咪喹莫特诱导的银屑病样皮炎(图3)。


  外用AhR激动剂tapinarof


  治疗斑块型银屑病的临床试验结果


  2020年完成的Ⅱb期临床实验中,tapinarof局部治疗后第12周银屑病静态临床医生整体评估(PGA)达到0分或1分,或者下降超过2分的患者达到了56%,而安慰剂对照组仅5%。至于达到PASI90的比例,tapinarof局部治疗组患者有40%,而安慰剂对照组为0%。


  该药物最常见的副作用是用药区域的接触性皮炎,发生率约10%。此外,轻度的毛囊炎也较为常见,发生率约为5%。


  靶向芳香烃受体治疗银屑病皮损的机制


  据2014年Immunity的文章报道,在银屑病样小鼠模型中,激活皮肤非造血来源细胞的AhR,尤其是角质形成细胞表达的AhR,可以显著缓解银屑病皮损。进一步研究发现,激活角质形成细胞的AhR可通过降低IL-17相关炎症因子的表达、促进抗氧化应激成分的产生以及促进皮肤屏障的修复等途径治疗银屑病。而后续研究发现,激活皮损浅表血管内皮细胞的AhR可通过减少中性粒细胞的浸润及活化减轻小鼠的银屑病样表型。


  小结


  从煤焦油这样的复方制剂到单一的AhR激动剂,不断有证据证实激活AhR可作为银屑病安全而有效的治疗靶点,这是银屑病的新型非激素性外用治疗选择。


  文章源自医学界皮肤频道,如有侵权请联系删除

我来评论

【已有人参与】
验证码
药师在线服务
全国客服热线:400-693-1193
点击这里给我发消息 点击这里给我发消息 点击这里给我发消息
工作时间: 8:00-21:00
请扫描微信平台